A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) e seus aspectos citogenéticos
CARACTERES CLÍNICO-HEMATOLÓGICOS
A Leucemia Linfocítica Crônica (LLC) é uma neoplasia hematológica caracterizada por proliferação e acúmulo de linfócitos aparentemente maduros, com transformação maligna envolvendo preferencialmente a linhagem celular B e raramente a linhagem T. Acomete pessoas com idade superior a 50 anos (x=60), mas ocasionalmente pode desenvolver-se em adultos jovens ou mesmo em crianças, e afeta mais homens que mulheres, numa proporção de 2:1, que decresce com o aumento da idade. É a leucemia mais comum no EUA e Europa, cerca de 30% de todas as leucemias, sendo rara no Oriente (de 2-5%). No Brasil, sua incidência varia em torno de 0,3 a 0,8 por 100.000 por ano. Nos países ocidentais, 95% dos portadores de LLC têm leucemia linfocítica crônica derivada de célula B (LLC-B), enquanto que a LLC de linfócitos T (LLC-T) é mais comum nos países asiáticos e raros nos ocidentais A LLC não tem sido associada à exposição ocupacional a radiações. Tem sido observado um risco aumentado de desenvolvimento dessa neoplasia entre trabalhadores da indústria de manufatura de borracha e entre agricultores com história de exposição a herbicidas. A LLC é a leucemia onde a agregação familiar é a mais consistemente demonstrada. Na maioria da famílias, com vários casos dessa doença, os membros afetados geralmente apresentam tipo celular leucêmico concordante com o do probando, e distribuem-se entre os parentes de 1º grau (CATOVSKY & FOA, 1996).
Os portadores de LLC apresentam-se com curso clínico e sobrevida altamente variáveis. Aproximadamente, 20% são assintomáticos, enquanto os demais apresentam sinais de anemia ou aumento de linfonodos, hepatomegalia e, mais freqüentemente, esplenomegalia. A esplenomegalia sem linfoadenopatia é observada em cerca de 5% dos doentes. Alguns pacientes vivem por um período longo sem apresentarem complicações mais sérias, enquanto outros morrem dentro de poucos meses após o diagnóstico. Dentre os mais idosos, as causas de morte mais comuns não são relacionadas com a leucemia, sendo geralmente doenças do cérebro ou cardiovasculares. Por outro lado, naquele com idade em torno de 50 anos observa-se uma maior freqüência de óbitos por LLC decorrente do agravamento do quadro leucêmico (CATOVSKY & FOA, 1996).
Segundo BAIN (1990) a LLC tem um caráter lento e progressivo, podendo ser detectada em várias fases de sua evolução natural. Com base nessa característica, foram propostos sistemas de estadiamento fundamentais para o diagnóstico clínico dessa leucemia. O primeiro deles é o Rai e colaboradores (1975), que define cinco estágios clínicos: estágio 0, linfocitose absoluta > 15.000 linfócitos / mm³ e percentual de linfócitos maduros na medula óssea > 40%; estágio I – linfocitose e aumento de linfonodos; estágio II, linfocitose e/ou aumento do fígado com ou sem presença de linfonodos de volume aumentado; estágio III, linfocitose e anemia (Hb<11,0 g/dl) com ou sem aumento do volume de linfonodos, baço e fígado; estágio IV, linfocitose e plaquetopenia (nº de plaquetas < 100.000 mm³) com ou sem anemia organomegalia.
Em 1981, Binete e colaboradores fizeram uma revisão do estadiamento de Rai e propuseram uma nova classificação clínica enfatizado o envolvimento das seguintes áreas linfóides: cervical, axilar, inguinal (uni ou bilateral), esplênica e hepática. Estágio A, sem anemia ou trombocitopenia e menos de 3 áreas linfóides envolvidas; estágio B, sem anemia ou trombocitopenia com 3 ou mais áreas linfóides envolvidas; estágio C, anemia e/ou trombocitopenia, independentemente do número de áreas linfóides clinicamente aumentadas. Atualmente, emprega-se a combinação dos dois sistemas anteriores, como foi recomendado pela “Internacional Workshop on LLC” (1981), que dividiu a LLC em estágios de acordo com o grau de resco. Estágios de baixo risco: A(O), A(I) e A(II); estágios de risco intermediário: B (I) e B(II) e estágios de alto risco: C(III) e C(IV).
Os linfócitos observados na LLC são geralmente pequenos com cromatina nuclear condensada, nucléolos invisíveis e citoplasma escasso sem grânulos azurófilos. No sangue periférico variam de 10 a 100x 109 /1, com valores médios entre 30 e 50x 109 /1, e na medula óssea constituem um percentual igual ou superior a 40% de todas as células nucleadas. Mostram positividade característica, granulações finais disposta em coroa, na reação do ácido periódico de Schiff (PAS). A microscopia óptica não permite a diferenciação entre os tipos B e T. Essa é realizada por intermédio de técnicas de imunofenotipagem que identificam marcadores celulares específicos. Resultados compatíveis com presença de Ig de superfície (Smlg), formação de rosáceas com eritrócitos de camundongos (Rosetas-M) e positivamente superior a 30% para CD19 e CD24 (CD=”cluster differentiation”) identificam células B. Por outro lado, formação de rosetas com hemácias de carneiro (Rosetas-E) e percentual elevado de células positivas para CD2 e CD8 definem um clone T. Para confirmação do diagnóstico e exclusão de outras doenças linfoproliferativas, realiza-se a biópisa de medula óssea, onde o padrão de infiltração linfocítica é definido, podendo ser: intersticial, nodular, misto ou difuso; nesse último, ocorre uma substituição completa dos espaços medulares pela infiltração linfocítica, além de hemopoese normal e espaços gordurosos. A biópsia de linfonodos é indicada em casos com número de linfócitos menor que 10x109 /1, morfologia celular duvidosa e/ou fenótipo de membrana atípico, mostra um padrão de infiltração difuso com vários graus de imaturidade e aparência pseudonodular (CATOVSKY & FOA, 1996).
Em 1989, o grupo cooperativo Francês-Americano-Britânico (FAB) propôs uma classificação para as leucemias linfocíticas crônicas derivadas de células B eT, baseada em características clínicas, na morfologia celular, nos marcadores de membrana e na histologia (BENNETT et al., 1995).
TIPO CELULAR B
1. LLC clássica (LLC-B): Smlg+; Rosetas-M (>30%); >104/ mm³;CD 19/20/24++
2. LLC mista (de linfócitos maduros e prolinfócitos): intermediária, imuno e morfologicamente, entre LLC-B e PLL.
3. Leucemia Profinfocítica (PLL): Linfocitose e esplenomegalia mais acentuadas que na LLC-B.
4. Leucemia de células cabeludas (“Hairy cells”) (HCL): linfócitos típicos (cabeludos), com fostatase ácida tartarato-resistente (TRAP) e marcador monoclonal típico (CD25); esplenomegalia+++
4.1 Variante da HCL: características morfológicas intermediárias entre células cabeludas e prolinfócitos.
5. Linfomas não-Hodgkin
5.1 Tipo focicular leucemizado
5.2 Intermediário (zona do manto) leucemizado
5.3 Esplênico, com linfócitos vilosos circulares (SLVL): ao contrário da HCL, não reagem com CD25 e TRAP.
6. Leucemia plasmocitária(primária): morfologia típica de plasmócitos jovens/maduros; Clg +; CD38 +
TIPO CELULAR T
1 – LLC-T: linfócitos com relação nucleocitoplasmática (N/C) maior que a normal; granulações citoplasmáticas em muitos linfócitos (LGL=”large granular lymphocytes”).
Rosetas-E+; CD2/CD3/CD8 positivos. Fosfatase ácida (unipolar) e bela-glucuronidase positivas.
2 – Leucemia prolinfocítica (PLL-T): nucléolos presentes em muitos Linfócitos; relação N/C menor que a da LLC-T. Linfocitose, esplenomegalia e curso mais agressivo que o da LLC-T. Rosetas-E+; CD2/CD3/CD4/CD5 e CD7 positivos. Presença de hidrolases ácidas no citoplasma (fosfatase ácida e alfa-naftil-acetato esterase).
3 – Leucemia / linfomaT do adulto: linfócitos polimórficos com núcleos grandes convolutos e citoplasma basófilo. Associada a infecção pelo vírus HTLV-1. Rosetas E+; CD2/CD3/CD4/CD5 e CD25 positivos.
4 – Leucemia da Síndrome de Sézary: Linfócitos com núcleos convolutos ou cerebriformes (microscopia óptica e eletrônica); relação N/C maior que a de linfócitos maduros, com grãos PAS positivos. Dermatite exfoliativa e linfocitose variável. Rosetas-E+; CD2/CD3/CD4 e CD5 positivos.
4.1 Variante de células grandes de Sézary.
TIPO CELULAR B
I.1 – LLC Clássica (LLC-B)
É tipicamente uma doença de idosos, que em estágios mais avançados, caracteriza-se por linfoadenopatia, hepatoesplenomegalia e, eventualmente, a deficiência funcional da medula óssea. A morfologia celular é mais uniforme que a do linfócito normal, existe um predomínio de células maduras de tamanho pequeno, com núcleos de cromatina densa e agrupada em blocos grosseiros; citoplasma ligeiramente basófilo e algumas vezes contendo vacúolos pequenos. As células expressam, fracamente, Smlg; reagem positivamente com anticorpos monoclinais (McAb) que identificam linhagem B, tais como: CD19, CD20 e CD24 e formam Rosetas-M (LORENZI, 1992).
I.2 – LCC Mista ) LLC/PLL)
As características clínicas e laboratoriais são intermediárias entre as observadas na LLC e na PLL, os linfócitos pequenos tendem a apresentar um volume maior e os prolinfócitos são, geralmente, mais pleomórficos quando comparados a seus correspondentes na LLC e na PLL, respectivamente. O percentual de prolinfócitos circulares é variável; em alguns casos é superior a 10% de todas as células linfóides enquanto que em outros é menor. Aproximadamente, dois terços dos casos de LLC-PLL mostram fenótipo imunológico típico de LLC-B, o restante tem apenas um ou dois marcadores, usualmente, CD5 ou Rosetas-M, e apresentam características atípicas, como por exemplo, uma forte expressão de Smlg (BENNETT et al., 1995).
I.3 – Leucemia Prolinfocítica (PLL)
É caracterizada por uma contagem alta de células brancas, esplenomegalia marcante e linfoadenopatia discreta. A célula predominante é o prolinfócitos em percentual superior a 55%, usualmente 70%, núcleo redondo apresentando nucléolo vesicular proeminente e cromatina modernamente condensada. Na maioria dos casos, as células mostram forte expressão de Smlg; alta positividade para FMC7 e expressão fraca de CD5 e Rosetas-M.
A infiltração medular é, geralmente, difusa, podendo algumas vezes mostrar um padrão intersticial/nodular misto (BAIN, 1990).
I.4 – Leucemia de Células Cabeludas (HCL)
Pode acometer indivíduos durante todas as fases da vida adulta. Esses são, usualmente, pancitopênicos com monocitopenia severa e apresentam esplenomegalia e linfoadenopatia moderada. A principal característica morfológica é presença de “hairy cells”, isto é, células portadoras de projeções citoplasmáticas pilosas e irregulares. O citoplasma também pode conter grânulos azurófilos ou inclusões em forma de bastão, ligeiramente basófilas; o núcleo é excêntrico com formato redondo, oval ou em rim, cromatina nuclear levemente dispersa e nucléolos, quando presentes, pequenos e geralmente únicos. Na maioria dos casos, as células são tartaratoresistentes (TRAP); e expressam altos níveis de Smlg; são FMC7, CD22 e CD25 e CD5 negativas. A medula óssea é sempre afetada e associa-se à fibrose, que geralmente dificulta a aspiração. A biópsia mostra uma infiltração difusa de células pilosas (BENNETT et al., 1995).
I.4.1 – Variante da leucemia de células cabeludas (HCV)
Doenças relativamente rara tem células com características morfológicas intermediárias entre células pilosas e prolinfócitos; apresenta esplenomegalia com linfoadenopatia moderada e número de leucócitos elevado, sem monocitopenia. As células da HCV, quando comparadas às da HCL, apresentam relação nucleocitoplasmática maior; citoplasma com basofilia mais evidente; projeções pilosas similares; cromatina nuclear mais condensada e nucléolos proeminentes. Ao contrário das células pilosas clássicas, são CD25 e TRAP negativas. O padrão de infiltração medular é intersticial ou nodular/difuso (BENNETT et al., 1995).
I.5 – Linfomas não-Hodgkin
I.5.1 – Tipo folicular leucemizado
Os linfócitos circulares são pequenos com relação nucleocitoplasmática alta; cromatina nuclear uniformemente condensada e um percentual superior a 30% dessas células pode apresentar fissuras nucleares. Dentre os principais marcadores celulares observa-se Smlg forte, baixa expressão de Rosetas-M; usualmente, FMC7 e CD10 positivos e CD25 negativo. Na medula óssea, a infiltração linfocítica tem localização paratrabecular, entretanto um padrão difuso também pode ser observado (BENNETT et al., 1995).
I.5.2 – Linfoma intermediário (zona do manto) leucemizado
Presença de células circulantes pleomórficas de tamanho médio com basofilia citoplasmática variável. O fenótipo imunológico mostra positividade para CD5, expressão de FMC7 e CD22 e algumas vezes de CD10, colorações para Smlg moderada e fraca para Rosetas-M. A infiltração celular é difusa, tanto na medula como nos linfonodos, sendo que no último existe uma vaga sugestão de nodularidade e presença de células na zona do manto em volta e dentro de folículos não linfomatosos residuais (BENNETT et al., 1995; BAN, 1990).
I.5.3 – Linfoma esplênico, com linfócitos vilosos circulantes (SLVL)
Como o próprio nome sugere, é um linfoma predominantemente esplênico com linfoadenopatia menor. O número de leucócitos periféricos varia de normal a moderadamente elevado, com a maioria das células circulantes apresentando-se como linfócitos anormais, ou seja, núcleo com forma entre circular e ovalata, cromatina agrupada e , na metade dos casos, o nucléolo é pequeno e distinto. O volume citoplasmático é variável, moderadamente basófilo com pequenas projeções vilosas localizadas, freqüentemente, em um dos pólos celular. Uma minoria das células mostra características plasmocitóides, tais como: núcleo excêntrico, basofilia mais pronunciada a zona de Golgi aparente. A imunofenotipagem revela uma forte expressão de Smlg e, em alguns casos, presença de Clg; ao contrário das células HCL, esses linfócitos vilosos não reagem com HC2, CD25, leuM5 e citoquimicamente, com TRAP. Infiltração linfocitária na medula óssea é observada em apenas metade dos casos com padrão nodular ou difuso; já a invasão esplênica é freqüente e ocorre, predominantemente, na polpa branca (BARACAT et al., 2000).
I.6 – Leucemia plasmocitária (PCL)
O grupo FAB sugere que este diagnóstico deve ser restrito aos pacientes que se apresentam na fase leucêmica primária e não na fase terminal da mielomatose. Os sinais clínicos mais observados são hepatoesplenomegalia, hipercalcemia e deficiência renal. A imunofenopatia também revela positividade para anticorpos monoclinais seletivos para células plasmocitária, tais como: PCA-1 e BU11 (BENNETT et al., 1995: BARACAT et al., 2000).
Dentre as leucemias linfocíticas crônicas derivadas de células B, o grupo FAB ainda inclui o linfoma linfoplasmocitário. Esse manisfesta-se clinicamente como macroglobulinemia de Waldenstrom, ou como paraproteinemia (IgG ou IgM). Na fase leucêmica, as células circulantes lembram linfócitos pequenos, mas também apresentam algumas características de diferenciação plasmocitária. Seu perfil imunológico é semelhante ao da leucemia plasmocitária, podendo apresentar positividade masi elevada para FMC7 e CD22 que a observada nessa neoplasia (BAIN, 1990).
TIPO CELULAR T
Segundo BARACAT et al., (2000), na linhagem T não existem marcadores de monoclonalidade tão confiáveis como a Smlg do linfócito B. A demonstração de clonalidade requer aplicação de ténicas especializadas, como análise do ADN, que permite a visualização de rearranjos gênicos entre os receptores de cadeias a, B, ou o.
Entretanto, quando uma população celular apresenta um imunofenótipo uniforme o caráter clonal pode ser inferido. As principais características imunofenotípicas desse tipo leucêmico encontram-se resumidas abaixo.
II.1 Leucemia Linfocítica derivada de células T (LLC-T)
A morfologia celular é caracterizada pela presença de linfócitos grandes, de citoplasma abundante, levemente basófilo, com um pequeno número de grânulos azurófilos e núcleo redondo ou ovalado e ligeiramente excêntrico. O fenótipo celular mais característico é CD2/CD3/CD8/CD57 positivo e CD11b/CD16 negativo.
II.2 – Leucemia prolinfocítica (PLL-T)
Em aproximadamente metade dos casos, a morfologia celular é similar àquela observada na PLL-B, entretanto, o formato nuclear pode ser mais irregular; nos outros pacientes, as células são menores com relação nucleocitoplasmática alta. O fenótipo imunológico (Tabela 3) mais também veridifica-se uma freqüência relativa de fenótipos negativos para CD4 e positivos para CD8 ou com coexpressão desses dois marcadores; além de uma pequena minoria de casos CD25. Positividade para CD7 distingue de linfócitos T maduros.
II.3 – Leucemia / linfoma T di adulto (ALL)
É a única leucemia humana causada por infecção retroviral (HTLV-1), tendo sido inicialmente descrita no Japão. Seu quadro clínico é definido por: lesões cutâneas, alterações ósseas, infiltração pulmonar, sintomas neurológicos e leucocitose elevada. Os linfócitos circulantes são polimórficos com basofilia citoplasmática, núcleos grandes e convolutos. Células da ATLL formam rosetas-E e são, usualmente, CD2/CD3/CD4/CD5 e CD25 positivas; positividade para CD25 distingue essa neoplasia de outras doenças de linhagem T.
II.4 – Leucemia da Síndrome de Sézary
Corresponde a leucemização do linfoma cutâneo que evolui com eritrodermia exfoliativa generalizada. A imunofenotipagem revela formação de rosetas-E e positividade para CD2/CD3/CD4 e CD5. Os linfócitos circulantes têm núcleos cerebriformes e variam em percentual e tamanho. Os pequenos são também denominados células de Lutzner, com relação nucleocitoplasmática maior que a dos linfócitos maduros, e grãos PAS positivos, e os grandes, com número cromossômico peritetraplóide, são observados com menor freqüência e constituem um tipo celular variante da síndrome de Sézary (BAIN, 1990; BENNETT et al., 1995: BARACAT et al., 2000)
CITOGENÉTICA
O estudo cromossômico nas leucemias linfocíticas crônicas tem sido prejudicado porque essas leucemias, além de apresentarem uma atividade mitótica espontânea baixa, respondem fracamente aos estimuladores de divisão celular. Nas primeiras investigações citogenéticas, como não se conheciam misóginos de células B, o ativador celular mais utilizado era a fitohemaglutinina, que estimula principalmente linfócitos T. Esse fato proporcionou uma ampla descrição de cariótipos normais nas LLC que em, aproximadamente 90% dos casos são derivadas de linhagem celular B. Um marco importante para o desenvolvimento da citogenética nessas neoplasias foi o descobrimento dos mitógenos policlonais B, como por exemplo: o vírus Epstein Barr (EBV) derivado de linhagem celular B95-B e o lipopolissacáride de Escherichia coli (LPS). A partir do uso desses agentes estimuladores, várias aberrações cromossômicas, não randônicas e até mesmo muito específicas, foram descritas nos diferentes tipos de leucemia linfocítica crônica. Atualmente, estudos cromossômicos estão se tornando muito importantes para o entendimento dessas neoplasias e apontam o caminho para investigação de defeitos moleclulares básicos (LORENZI, 1992; BARACAT et al., 2000).
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÔNICA CLÁSSICA (LLC-B)
Aberrações cromossômicas têm sido detectadas, geralmente, em mais de 50% dos pacientes com LLC-B portadores de cariótipo alterado. Diferenças na freqüência com que os clones anormais são observados podem ser decorrentes de fatores técnicos. A anomalia citognética mais freqüentemente descrita nessa leucemia é a trissonomia do cromossomo 12(+12), que pode aparecer isoladamente (Trissomia 12 pura) ou associada a outras alterações cromossômicas, indicando que esta aberração pode representar o passo citogenético primário no desenvolvimento da LLC-B. Evolução cariotípica tem sido demonstrada em investigações seqüências de pacientes que inicialmente apresentavam +12 como única alteração. Essas alterações secundárias são variáveis, constituem-se de aberrações numéricas e/ou estruturais e parecem ser randônicas (BARACAT et al., 2000).
A Segunda alteração mais freqüentemente observada é o cromossomo marcador 14q+, derivado de vários segmentos cromossômicos doadores translocados para o 14q32, ponto e quebra no cromossomo 14 e locus gênico produtor de cadeia pesada de imunoglobulina (lgH). Dentre os rearranjos produtores desse marcador, destacam-se a t (11;14) (q13;q32), principal causadora do 14q+, e a t (14;18) (q32;q21), característica do linfoma folicular maligno que também tem sido descrita repetidamente como uma aberração primária na LLC-B. Nesses cromossomos doadores, foram mapeados os oncogenes: bcl-1 (“B-cell/leukaemia/lymphoma 1”) em 11q13 e o bcl-2 (“B-cell leukemia/lymphoma 2”) em 18q21. Esses oncogenes são translocados para o 14q32, ficando sob a influência de seqüências de ADN que normalmente transcrevem lgH. Tem sido postulado que esse fato possibilita um aumento da expressão desses oncogenes com desencadeamento do processo neoplásico (BENNETT et al., 1995: BARACAT et al., 2000).
Outras relações relativamente freqüentes incluem: deficiência (del) intersticial ou terminal do braço longo (q) do cromossomo 6, com pontos de quebra em q13, q15, ou q21; deficiências, quase sempre terminais, dos cromossomos 11 e 14, com pontos de quebra em 11q22 ou q23 e em 14q22 ou q24, na maioria dos casos/ deficiência do braço curto (p) do 12 [del(12)(p13)]; t(2;14)(p13;q32), descrita na forma extremamente rara de LLC-B infantil; além de rearranjos no cromossomo 13 com diferentes pontos de quebra. Finalmente, cerca de 25% dos portadores de LLC-B citogeneticamente anormais não apresentam nenhuma das aberrações cromossômicas descritas anteriormente. Muitos desses pacientes apresentam alterações complexas (CATOVSKY & FOA, 1996).
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA DE CÉLULA B (PLL-B)
A PPL-B mostra uma incidência alta de alterações cromossômicas complexas. Translocações envolvendo o cromossomo 14, com ponto de quebra em q32, são as mais observadas, dentre elas destacam-se: t(11;14)(q13;q32), t(12;14)(q22;q32) e t(14;17)(q32;q11), sempre produzindo o marcador 14q+. Outras aberrações relativamente freqüentes incluem: translocações ou deficiências envolvendo o braço curto do cromossomo 12 [t/del(12)(p12-13)] e deficiências envolvendo os cromossomos 3 e 6 [del(3)(p13) e del (6)(q21), respectivamente] (CATOVSKY & FOA, 1996).
LEUCEMIA DE CÉLULAS CABELUDAS (HCL)
Uma variedade de alterações cromossômicas têm sido descritas na HCL, mas nenhuma associação consistente foi reconhecida. Dentre elas, destacam-se as translocações envolvendo o ponto de quebra 14q32, produtoras dos marcadores 14q+ e 14q- (CATOVSKY & FOA, 1996).
LEUCEMIA PLASMOCITÁRIA (PCL)
Os cariótipos anômalos descritos na PCL são geralmente, hipo e hiperdiplóides, isto é, com número cromossômico modal menor (hipodiplóide) ou maior (hiperdiplóide) que 46. Quanto às aberrações estruturais as mais observadas são: rearranjos envolvendo os braços (p e q) do cromossomo 1 e o marcador 14q+ (THOMPSON et al., 1998; CATOVSKY & FOA, 1996).
Apesar de poucas leucemias de origem T terem sido estudadas, um padrão distinto de anormalidades cariótipicas, não randônico, foi detectado. Os rearranjos mais comumente observados nessas leucemias foram descritos por BENNETT et al., (1995) e apresentados a seguir.
LEUCEMIA CRÔNICA DE CÉLULAS T (LLC-T)
Um rearranjo recorrente na LLC-T é a inversão (inv) paracêntrica do cromossomo 14, com ponto de quebra próxima em q11 e distal em q32. Adicionalmente, translocações recíprocas ou deficiências envolvendo o 14q11 também têm sido descritas.
LEUCEMIA PROLINFOCÍTICAS DE CÉLULAS T (PLL-T)
Na PLL-T as alterações mais freqüentemente observadas são aquelas que envolvem o 14q11, locus do gene que codifica a cadeia alfa do receptor de células apresentar-se isoladamente ou associada a translocações que envolvem o 14q11. Outras aberrações verificadas em menor freqüência são: o marcador 8q+, derivado da t(8;8) ou do isocromossomo de braço longo do 8[iso(8q)]; translocações com ponto de quebra em 7q35, lócus gênio para cadeia beta do receptor de células T (TCRB) além de deficiências do cromossomo 6 [ def(6)].
LEUCEMIA / LINGFOMA T DO ADULTO (ATLL)
O cromossomo mais alterado é o 14, em rearranjos envolvendo 14q11 e na forma do marcador 14q+, nos dois casos a alteração mais observada é a t(14;14) (q11;q32). O marcador 6q-, com pontos de quebras nas bandas q15 e q21, é observado em cerca de 20% dos cariótipos alterados, isoladamente ou associado a outras aberrações, geralmente trissomia dos cromossomos 3 e 7 (+3 e +7).
LEUCEMIA DA SÍNDROME DE SÉZARY
Alterações estruturais no cromossomo 1 são as aberrações mais descritas. Os pontos de quebra variam de caso para caso e têm sido localizados em ambos os braços cromossômicos em menor freqüência e o marcador 14q+ ocasionalmente.
IMPORTÂNCIA PROGNÓSTICA DAS ALTERAÇÕES CROMOSSÔMICAS NAS LLC
Todas as informações sobre implicações prognosticas das aberrações cromossômicas nas leucemias linfociticas crônicas são derivadas de estudos de doença de células B. Informações comparáveis, nas menos freqüentes doenças T, ainda não permitem conclusões a respeito do papel prognóstico de alguma anomalia cromossômica específica, apesar de pequeno número investigações realizada mostrar uma tendência aumentada de prognostico desfavorável nos pacientes portadores de cariótipo alterado quando comparados aqueles com cariótipo normal.
Segundo BARACAT et al. (2000) os aspectos citogênicos da LLCB e sua importância clínica tem sido muito bem estudados por dois grandes grupos de pesquisadores: o grupo Estolcono e o grupo de Buffálo. Os resultados obtidos por esses autores encontram-se descritos a seguir:. Os estudos do grupo de Esolcono, o primeiro a relatar a associação entre achados citogênicos e prognósticos nas LLC, permitem as seguintes conclusões:
1- pacientes com cariótipo normal tem prognóstico melhor que aqueles aberrações clonais;
2- a proporção de metáfases anormais nos doentes com cariótipos mistos de células normais e anormais (NA), é de importância prognostica, uma vez que quanto maior o percentual de célilas alteradas, pior será a evolução clínica;
3- pacientes com trissomia 12 tem um curso clínico mais desfavorável quando comparados com aqueles portadores de cariotipo normal ou outras aberrações cromossômicas;
4- o curso da doença é significativamente mais agressivo nos pacientes com cariótipo complexos que daqueles com menos de três aberrações clonais;
5- doentes onde o número de metáfases é muito pequeno para avaliação citogênica tem uma sobrevida livre de terapia mais longa do que aqueles com um número de metáfases suficientes para o exame cromossômico.
O grupo de Bufalo concorda com a observação que pacientes com cariótipo normal tem um prognóstico melhor, mas não encontraram nenhuma evidência de que a trissomia 12 pura está associada a um prognóstico especialmente ruim. Em sua amostra, diferenças significativa não foram observados entre doentes com cariótipo normal e aqueles com trissomia 12 como única alteração cromossômica. Entretanto, esses autores observaram uma diminuição na duração da sobrevida dos pacientes onde a trissomia estava associada a outras aberrações, que não aconteciam quando essa aneuploidia se apresentavam isoladamente ou quando o cariótipo era normal. Além disso, a presença de aberrações adicionais a trissomia 12 parece estar relacionada com o estágio evolutivo da doença, uma vez que essa associação foi observada, exclusivamente nos estágios avançados, enquanto a presença de +12 pura pode ser descrita em todas as fases de leucemia.
CONCLUSÕES
Comparando-se os resultados desses dói grupos de estudo, fica claro que nem todas as sua observações são mutuamente concordantes, além do que algumas conclusões podem ser modificadas á medida que um número maior de paciente for avaliado. Por outro lado, um prognóstico menos favorável associado a aberrações cromossômicas parece bem estabelecido. Questões importantes que devem ser investigadas, mais exaustivamente, dizem respeito:
1- Ao impacto prognóstico da trissomia 12;
2- A noção de que pacientes com poucas metáfases avaliáveis têm um prognóstico melhor do que aqueles subgrupos definidos citogenicamente;
3- Se a presença de células cromossomicamente normais representa um estágio inicial da LLC ou um estágio não maligno. Essas questões só poderão ser respondidas à medida que mais estudos cromossômicos forem realizados.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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BARACAT, F.F.;FERNANDES JUNIOR,H.J e SILVA,M.J. Cancerologia atual.São Paulo:ROCA,2000.
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CATOVSKY, D e FOA,R. The Lymphoid Leukaemias. London: Butterworths, 1996.
LORENZI, T.F. Manual de Hematologia Propedêutica e clínica. Rio de Janeiro:
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Autor: EDSON COSTA
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