DESENVOLVIMENTO DA INSUFICIÊNCIA RENAL APÓS INDUÇÃO DE SEPSE PELO MODELO CLP (CECAL LIGATION AND PUNCTURE): AVALIAÇÃO DE PARÂMETROS RENAIS E INFLAMATÓRIOS.



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INTRODUÇÃO


A infecção é definida como toda modificação que se processa nos corpos pela ação de agentes invasivos como microorganismo e seus produtos, ou mesmo como a invasão por microorganismos em um tecido.
Conforme Junior, et al (1998) as bacteremias/fungemias são relacionadas com a presença de bactérias/fungos viáveis na corrente sanguínea,
A sepse, atualmente definida como SIRS (Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica) decorre da infecção causada principalmente por bacteremia, ou seja, pela presença de bactérias no sangue.
.Segundo Bone et al.,1992, a SIRS é uma síndrome complexa resultante de uma resposta “desordenada” do hospedeiro frente a um processo infeccioso.
Além disso, ficou estabelecido que o termo sepse deva ser utilizado apenas nos casos onde a infecção é documentada, pois a SIRS pode ser causada por diversas outras injúrias (além da infecção por bactérias, vírus e fungos), consideradas como “estéreis”, tais como trauma, queimaduras, choque hemorrágico e pancreatite aguda (Beishuizen et al., 1999).
Portanto, é muitíssimo importante diferenciar a inflamação que ocorre no corpo humano, de qualquer outra condição inflamatória sistêmica não infecciosa, uma vez que a sepse, conta com a possibilidade de evolução para quadros clínicos, os quais apresentam sintomas e sinais, que diferem enormemente à medida que a doença evolui. E, a partir destes sintomas e sinais, ela poderá ser classificada como SIRS, sepse severa e choque séptico.
Kobayashi (2001), Talmor (1999) e Muckart (1997) diagnosticam alguns destes sinais e sintomas diferenciando-os entre sinais clínicos tais como vasodilatação periférica, choque inexplicável e alterações do nível de consciência; e parâmetros hemodinâmicos ou laboratoriais tais como aumento do débito cardíaco, redução da resistência vascular sistêmica aumento do consumo de oxigênio, acidose láctica,hipoalbuminemia, deficiência funcional de ferro, alterações nas provas de função hepática e renal, trombocitopenia, fragmentação de granulócitos, relação entre neutrófilos imaturos e total de neutrófilos e coagulação intravascular disseminada, entre outros.
Já, a Conferência de Consenso do ACCP-SCCM, confere que “a SRIS consiste na resposta inflamatória sistêmica a uma variedade de insultos clínicos graves, infecciosos ou não”, e que essa resposta pode ser manifestada por duas ou mais das seguintes condições:

- Temperatura > 38° C ou < 36° C
- Freqüência cardíaca > 90 batimentos/min
- Freqüência respiratória > 20 movimentos/min ou
PaCO2 < 32 mmHg (< 4,3 kPa)
- Leucócitos > 12.000 células/mm3, ou < 4.000 ,
células/mm3 ou > 10% de formas jovens


Assim determina-se que a SRIS é diagnosticada através de critérios avaliativos, os quais são estabelecidos para sua presença na avaliação de pelo menos dois quadros clínicos, acima descrito, os quais possam apresentar em temperaturas retal, oral ou axilar, freqüência respiratória, freqüência cardíaca, taquipnéia ou hiperventilação e contagem leucocitária, todos fora dos padrões determinantes em conformidade com a idade do paciente.
O Gráfico 1 mostra a a taxa de mortalidade relacionada à sepse Segundos os critérios da Conferência de Consenso da ACCP/SCCM:












Fonte: ACCP/SCCM


GRÁFICO 1 - Taxas de mortalidade relacionada aos critérios da Conferência de Consenso da ACCP/SSCM
Eggimann (2001) define a sepse severa associada com a disfunção orgânica, apresentando anormalidades de perfusão e/u hipotensão e se caracteriza pela ocorrência de sepse somada aos critérios de diminuição do estado de consciência; lactato arterial ou lactato venoso; e débito urinário; todos diferenciados dos padrões avaliativos da grandeza determinada, conforme a idade do paciente.
Sakorafas et al. (2007) definem o choque séptico como a somatória da sepse severa com hipotensão, mesmo na presença de adequadas manifestações de acidose láctica, oligúria e/ou alteração aguda do sensório (ressuscitação volêmica).
Os critérios para seu diagnóstico baseiam-se na presença de hipotensão com duas medidas diferentes de PA abaixo do determinante, para a idade do paciente, após a administração referente de cristalóide ou colóide, e a necessidade de suporte inotrópico ou vasopressor, ou qualquer um dos critérios diagnósticos de sepse severa.
Conforme aponta o American College of Chest Physicians and the Society of Critical Care Medicine (1992), tais definições levam à interpretação de que os diversos quadros clínicos representam diferentes fases evolutivas de uma entidade fisiopatológica única, cuja evolução natural, se não contida, é a disfunção de múltiplos órgãos.
O fator que mais concorre para a morte de pacientes portadores de sepse é a falência ou disfunção de múltiplos órgãos (DMO).
Segundo o Consenso Brasileiro de Sepse a introdução do termo Síndrome da Disfunção de Múltiplos Órgãos (SDMO) reflete desde disfunções menores até falência irreversível da função orgânica.
Esta disfunção se caracteriza pela piora extrema, ou deterioração aguda do funcionamento de dois ou mais órgãos, ocasionados pelo aumento da atividade dos fatores de coagulação e pelo comprometimento dos sistemas de anticoagulação, tendo como conseqüência a origem de fibrina, e fibrinólise, cuja responsabilidade da coagulopatia com microtrombose difusa e hipóxia tecidual, acarreta a disfunção orgânica de múltiplos órgãos no processo inflamatório sistêmico dos pacientes com sepse, causando então o desequilíbrio e a intensificação da resposta inflamatória sistêmica.
De acordo com Bone et AL (1992) na síndrome da SIRS, tecidos distantes do insulto original exibem os sinais cardinais de inflamação incluindo vasodilatação, aumento da permeabilidade microvascular e acúmulo de leucócitos.
Para o diagnóstico das disfunções do processo inflamatório sistêmico se destacam: a Disfunção Respiratória, a Disfunção Cardiovascular, a Disfunção Hematológica, a Disfunção Neurológica, a Insuficiência Hepática, a Disfunção Gastrintestinal e a Disfunção Renal.
Segundo Brenner (1996) a sepse causa hipoperfusão renal devido a vasodilatação sistêmica e a vasoconstricção renal, o tecido renal então torna-se sensibilizado pela endotoxina, acarretando assim os efeitos nocivos da isquemia.
Segundo Silva et al (2004) em recente estudo brasileiro constou-se que a mortalidade é de 46,6%, sendo que a sepse atinge a faixa de 16,7%, a sepse grave 34,4% e com choque séptico 65,3%.
Martin et AL (2003) indicam as taxas de mortalidade por sepse, sepse grave e choque séptico, na Europa com 16%, 20%, e 46%; e que nas UTIs e nos Estados Unidos a principal causa da morte é a sepse atingindo de - 2 a 11% das internações hospitalares.
Já em pesquisas efetuadas no Brasil, de acordo com Silva et al (2004), o estudo BASES, Brazilian Sepsis Epidemiological Study, revelou que 25% dos pacientes internados ems UTI’s apresentam critérios diagnósticos para sepse grave e choque séptico, apresentando as seguintes taxas: 34,7% para sepse, 43,7% para sepse grave e 52,2% para choque séptico.
Apesar do rápido progresso nos cuidados de saúde, nas últimas décadas, a incidência de sepse tem aumentado ao longo dos últimos setenta anos e, juntamente com suas seqüelas, continua sendo a maior ameaça à vida de pacientes em Unidades de Terapia Intensiva (UTI) (OsuchowskI et al., 2006), conforme pode-e obervar no Diagrama 1.
Apesar de 20 anos de extensas pesquisas e desenvolvimento de numerosas terapias usadas em ensaios clínicos, os índices epidemiológicos continuam piorando (Rittirsch et al., 2007).



Fonte: RBTI - Revista Brasileira Terapia Intensiva


Diagrama 1 - Pacientes, UTI e Hospitais Incluídos, além da Mortalidade Global e nos Subgrupos Sepse, Sepse Grave e Choque Séptico.


A sepse é a principal causa de morte em pacientes criticamente doentes nos Estados Unidos da América (EUA) (Hotchkiss & Karl, 2003). Angus et al. (2001), estimaram a incidência de sepse severa em 751.000 casos por ano nos EUA, correspondendo a 3 casos por 1.000 habitantes, sendo que 28,6% destes casos vão a óbito. Conforme Antonelli et al. (2007), o choque séptico é causa de 6,3 a 14,7% das admissões em UTI.
No Brasil, como na América Latina em geral, dados consistentes sobre a incidência e desfecho dos casos de sepse são escassos.
No estudo realizado por Silva et al. (2004) sugere que a sepse é um grande problema nas UTIs do Brasil. No estudo, a incidência de sepse ficou em torno de 57 casos por 1.000 pacientes/dia, correspondendo a 30,5% das admissões em UTI. A taxa de mortalidade dos pacientes em diferentes estágios como SIRS, sepse, sepse severa e choque séptico foi de 24,2%, 33,9%, 46,9% e 52,2%, respectivamente.
Segundo Burdmann (1997) a IRA (Insuficiência Renal Aguda), Figura 1, define-se como a redução aguda da função renal em um tempo relativamente curto, podendo ser ocasionada em dias ou até mesmo em horas.


Fonte: SBN.org

FIGURA 1 - Insuficiência Renal Aguda (IRA) com sedimento e infecção de trato urinário baixo.

Burdmann (1997) completa, ao dizer que a IRA tem como característica principal uma diminuição no ritmo de filtração glomerular, ocorrendo concomitante, disfunções no controle do equilíbrio hidro-eletrolítico e ácido-básico, assim como também pode haver alterações hormonais, como a deficiência de eritropoetina e de vitamina D.
Nissensson (1998) relata que a IRA chega a ocupar 30% das admissões em Unidades de Terapia Intensiva e 5% em unidades hospitalares e a oligúria ocorre em até 50% dos casos.
Mesmo se tratando de uma doença reversível em uma grande parcela dos casos relatados, a IRA apresenta altas taxas de morbimortilidade, relacionadas a doenças graves e com sérias complicações.
Para Liaño (1996) o prognóstico da IRA chega a ser lúgubre, pois a cada 100 pacientes que apresentam a enfermidade aproximadamente 50% chegam à morte.
Para o autor alguns dos fatores responsáveis é a oligúria, a falência de múltiplos órgãos e a septicemia, por isso há a necessidade de se prevenir paciente da IRA, com opções terapêuticas que se mostrem mais eficazes.
Na etiologia pré-renal da IRA, segundo Faber (1991) e Gillium (1993) a causa mais comum de azotemia aguda em pacientes hospitalizados varia de 40% a 60% e Burnnet (1993) assegura que um diagnóstico precoce torna-se importante devido ao fato de poder ocorrer a reversibilidade no período de um a dois dias, porém, se persistir esta pode levar à necrose tubular aguda (NTA).
Na insuficiência renal de origem pré-renal devido ao volume intravascular circulante, há uma redução da filtração glomerular renal e um aumento da reabsorção de sódio e água, ocorrendo então a oligúria,
Como conseqüência aumenta a osmolalidade urinária, a diminuição da concentração do sódio urinário e da fração de excreção.
Assim, devido a diminuição da perfusão renal ocorre a diminuição do fluxo tubular, resultando numa "difusão inversa" de uréia dos túbulos renais.
Segundo Abitbol (2009:01):

Os anti- inflamatórios não hormonais agem inibindo a prostaglandina, que é uma mediadora da vasodilatação renal, levando assim à uma vasoconstrição renal e consequentemente diminuição da perfusão. Os inibidores da enzima conversora da angiotensina por sua vez, reduzem o tônus da arteríola eferente glomerular, resultando numa queda de pressão de filtração glomerular e, diminuição da pressão de filtração capilar (principalmente nos indivíduos que necessitam de elevada pressão de perfusão, como na estenose de artéria renal).


O autor salienta que é importante ressaltar que 2 classes de drogas (AINES e IECA) afetam o fluxo sangüíneo renal e pode resultar em azotemia pré-renal.
Causas da IRA pré-renal: contração do volume intravascular, hipotensão, insuficiência cardíaca e insuficiência hepática.
Na etiologia pós-renal da IRA, ANDERSON (1988) relata que é menos freqüente, variando entre de 2 a 4% em todas as causas da IRA, porém pode aumentar para 10% em pessoas mais idosas, a importância do diagnóstico precoce também é relacionada à sua reversibilidade.
Para Abitbol (2009:01):

A Insuficiência renal de origem pós renal está usualmente associado com uma disfunção tubular e glomerular, e as alterações urinárias são semelhantes às lesões renais primárias (variando de anúria a poliúria).


Causas da IRA pós-renal: obstrução ureteral (cálculo, tumor, compressão externa) e obstrução vesical (bexiga neurogênica, hipertrofia prostática, carcinoma, cálculo, estenose uretral, coágulo)
Na etiologia renal da IRA segundo Faber (1991) e Gillium (1993) está inclusa todas as formas de lesões do parênquima renal, sendo a necrose tubular aguda responsável por 70 % de casos da IRA em um hospital, seguida da incidência de nefrites intersticiais agudas na margem de 10 a 20% e o restante fica entre 1 a 10%.
Para Abitbol (2009), na insuficiência renal de origem renal os principais mecanismos responsáveis pela oligúria são a isquemia cortical renal e/ou alteração na permeabilidade da membrana glomerular, a obstrução tubular devido ao edema celular e intersticial e/ou bloqueio devido aos fragmentos celulares e a difusão do filtrado glomerular através do epitélio tubular lesado.
O autor alega que estes fatores apesar de serem independentes podem agir em conjunto, o que acarretaria a NTA, com lesões variadas, mas com edema e a inflamação intersticial presentes e mesmo que os vasos pareçam normais as células epiteliais glomerulares apresentam-se edemaciadas ao microscópio eletrônico.
A perda da capacidade de conservação de sódio e água deriva da perda da barreira de filtração renal durante a isquemia ou lesão tóxica celular onde ocorre o comprometimento dos canais de sódio potássio ATPase dependentes.
A necrose das células tubulares é o motivo da falta da capacidade de reabsorção de sódio e pela translocação da bomba de sódio-potássio ATPase da membrana basolateral, a qual é voltada para o sangue, para a membrana luminal, causando o efeito do bombeamento de sódio no interior da célula para o lúmen tubular em vez do capilar peritubular.
Conforme Abitbol (2009:01):

.
A retrodifusão do ultrafiltrado glomerular do lúmen tubular para o interstício, através de células tubulares renais lesadas, a obstrução do fluxo devido à presença no lúmen tubular de resíduos celulares e cristais, perda de intermediários energéticos nas células tubulares e redução do coeficiente de ultrafiltração capilar glomerular têm sido implicados como processos fisiopatológicos que mantém a necrose tubular aguda.



Existem 2 mecanismos que causam a lesão da célula epitelial renalm segundo Abitbol (2009):
- Necrose (perda significativa das reservas de ATP; edema celular; aumento do influxo de cálcio; ativação de fosfolipases e das proteases; etc.);
- Apoptose (tipo de morte celular induzida por vários fatores: como ativador fisiológico TNF ALFA; agentes citotóxicos como hipóxia, radicais livres, hipertermia, etc.).
Ao considerar a histologia, o rim é praticamente normal; pode haver ausência da borda em escova das membranas celulares do túbulo contorcido proximal e resíduos celulares localizados no lúmen tubular.
Em pacientes com rabdomiólise e NTA através de um no exame histopatológico dos rins se encontra cilindros de mioglobina, há edema do interstício renal, e se houver presença de nefrite interticial, poderá ocorrer a proeminência de infiltrados celulares.
Abitbol (2009:01) aponta: “Apesar do termo necrose tubular aguda, o quadro histológico de necrose de células tubulares raramente é encontrado e o glomérulo apresenta-se normal à microscopia óptica”.
Causas da IRA renal:
- necrose tubular aguda (isquemia prolongada, agentes nefrotóxicos como metais pesados, aminoglicosídeos, contrastes radiológicos)
- lesão arteriolar [hipertensão arterial acelerada; vasculite; doenças microangiopáticas (púrpura trombocitopênica, síndrome hemolítico- urêmica)
- glomerulonefrite
- nefrite intersticial aguda (induzida por drogas)
- depósitos intrarenais (ex: açórico)
- embolização por colesterol (ex: pós-angioplastia)
A expressão necrose tubular aguda (NTA) geralmente é utilizada para definir uma quadro clínico da IRA provocado por lesão isquêmica e/ou nefrotóxica, segundo BREZIS (1993), cuja remoção da causa não ocasiona a reversão imediata do quadro.
A necrose tubular aguda isquêmica ocorre em 50% dos casos da IRA e a causada por nefrotoxicidade ocorre em 35% dos casos.
Observa-se porém que dentro do hospital a porcentagem de casos da IRA por causa multifatorial é de 50%, conforme aponta Lameire (2001).
Segundo Schor (2002) vários mediadores inflamatórios e neuroendócrinos abrangem a IRA por sepse, sendo a septicemia uma das causas mais freqüentes de um conjunto de fatores que pode provocar necrose tubular aguda.
De acordo com vários autores pesquisados neste trabalho, as causas mais freqüentes de complicações da IRA são:
a) – Infecções: as causas mais freqüentes de infecções nos pacientes com IRA, ocorrem nos casos de pós-operatório, ocasionando muitas vezes em morte.
Kjellstrand (1988) explana:

As infecções mais comuns são as pulmonares, urinárias e sepse (80%, 60% e30% respectivamente). Os cateteres venosos, arteriaise vesicais, bem como os acessos vascularespara tratamento dialítico se tornam as portas de entradamais freqüente dos agentes infecciosos.


b) - Complicações cirúrgicas: ocorrem em 33% dos casos e têm 83% de mortalidade segundo Kjellstrand (1988). Os pacientes que desenvolvem a IRA após a cirurgia apresentam alto índice de complicações difíceis de se diagnosticar;
c) - Complicações gastrointestinais: o paciente não apresenta sangramento gastrointestinal com freqüência, se dialisado, devido aos bloqueadores de secreção gástrica, porém, com certa freqüência apresentam inapetência, náuseas e vômitos.
d) – Complicações diversas: o paciente pode apresentar retenção de líquidos e conseqüentemente insuficiência cardíaca, podem também apresentar convulsões, confusão mental, etc.
No Diagrama 2, pode-se acompanhar os passos diagnosticáveis da IRA (Insuficiência Renal Aguda).

Fonte: http://www.medicinanet
DIAGRAMA 2 - Diagnóstico, Acompanhamento e Desenvolvimento da Insuficiência Renal Aguda (IRA)

Para Van Lambalgen et al.(1993) a IRA pode ocorrer antes de transformações hemodinâmicas e é uma das alterações mais precoces observadas durante choque séptico.
Segundo Vincent (1996), as complicações que decorrem de uma septicemia provem de efeitos destrutivos e tóxicos causados pela disseminação intravascular das bactérias e endotoxinas.
Wolff (1904) define endotoxina como glicolipoproteina constituinte da parede celular das bactérias.
Nos dias atuais termos como endotoxina e LPS são referentes a mesma molécula, caracterizando-se por ser resistente ao calor e conforme Reencheu et al (1996) é associada à célula identificadas no Vibrio cholerae inicialmente, e posteriormente na Salmonella e na Serratia.
Marchant (1995), observou que, na septicemia ocorre uma seqüência de respostas imunológicas as quais implicam em uma rede complexa de mediadores, sintetizados estes, no hospedeiro, relacionados aos mecanismos de defesa natural do organismo.
E Vincent (1996) apregoa que a presença de hemoculturas positivas não é o requerimento essencial par que se estabeleça o curso e prognóstico do choque séptico.
A evolução da septicemia endotóxica determina o colapso circulatório, causando a falência de múltiplos órgãos (FMO), cujo processo é inicia-se precocemente pela disfunção renal, culminando no estabelecimento de insuficiência renal aguda.
Mesmo sendo uma seqüência ainda pouco conhecida, como também os mecanismos da insuficiência renal aguda não estejam ainda bem definidos na endotoxemia, existem mediadores cujo envolvimento é bem estabelecido no fator de necrose tumoral (TNF ), causando uma série de alterações metabólicas e hemodinâmicas, as quais implicam na redução da taxa de filtração glomerular e do fluxo sangüíneo renal, segundo Hirschberg & Kople, (1989).
Segundo estudo de Pálson et al (1997), há uma evolução rápida e precoce para falência renal em modelos animais utilizados para o estudo da septicemia e foram observadas alterações na hipotensão arterial, na redução do fluxo plasmático renal e lesão nefrotóxica epitelial da endotoxina ou de seus mediadores, e que as modificações hemodinâmicas entre outros fatores comprometem a função renal.
Entre vários autores há a teorias de que a patogênese da insuficiência renal aguda acarretam uma secreção inapropriada de vários mediadores inflamatórios e estes podem ser diretamente citóxicos ou promover uma má distribuição do fluxo sangüíneo e do abastecimento de O2 dentro da microcirculação renal.
Kuhlmann et al (1994) alegam que a septicemia por perfuração cecal, pode evoluir para a necrose do ceco e para a formação de abscesso pericecal, modelo análogo àquele em pacientes com insuficiência renal aguda secundária ao choque séptico humano.
Neste modelo de septicemia há um desenvolvimento clínico definido por uma fase inicial hiperdinâmica e hipercatabólica, seguido por um período hipodinâmico no qual ocorrem elevações dos níveis séricos de lactato e queda do fluxo sangüíneo em órgãos e tecidos.
O modelo polimicrobiano de sepse, também denominado CLP (cecal ligation and puncture) refere-se à perfuração do ceco (“cecal ligation and puncture” - CLP), ou seja, a introdução de cateter no cólon ascendente (“colon ascendens stent peritonitis” - CASP).
Pode-se determinar a padronização da sepse por CLP por diferentes índices de gravidade da sepse polimicrobiana, em diferentes números de perfurações intestinais, para obtenção de uma sepse branda ou não letal (0-10% de mortalidade), moderada ou sub-letal (40-60% de mortalidade), e grave ou letal (90-100% de mortalidade), para que assim seja avaliada a correlação entre gravidade da sepse e os efeitos genotóxicos decorrentes desta patologia.
Por isto é importante ao longo de todo projeto, o acompanhamento dos animais apo as cirurgias, até que se obtenha as amostras de sangue medular e periférico, para efeito dos testes que serão aplicados.
Conforme Wichterman (1980). A CLP é baseada na ligação do ceco logo abaixo da válvula ileo-cecal, mantendo o trânsito intestinal, perfuração do ceco com tamanho padronizado e liberação de conteúdo fecal para a cavidade peritoneal.
Agindo assim, se induz isquemia mesentérica simulando as grandes síndromes clínicas de sepse abdominal, como exemplo, apendicite e isquemia mesentérica, além da peritonite.
De acordo com Hollenberg et al (2001) atualmente houve uma modificação no modelo da CLP para que se possa simular de melhor forma as características clínicas dos pacientes com sepse abdominal, e esta modificação refere-se à introdução da ressucitação volêmica e a utilização de antibióticos de amplo espectro.
O uso do modelo de cirurgia CLP é o que mais se aproxima do quadro de sepse em seres humanos, decorrente de traumas com perfuração das alças intestinais, colite ou peritonite pós-operatória.
Kuhlmann et al (1994), relata que a septicemia pós CLP pode evoluir para necrose do ceco e formação de abscesso cecal, e se estender para a cavidade peritoneal de igual maneira semelhante ao que corre em pacientes hipercatabólicos com IRA e que a isquemia renal transitória descrita neste modelo de septicemia como sendo uma das causas de lesão renal associada é reversível e comum no ser humano.
O modelo de septicemia de cirurgia CLP induzida, possivelmente é causado pela liberação endotoxica bacteriana, apresentando um processo inflamatório persistente na cavidade peritoneal e com freqüência é associada com hipovolemia, disfunção renal, hepática e hipoproteinemia.
Pedersen et al (1989), relatam que não é pela ação de bactério que os efeitos sistêmicos dos modelos de septicemia são causados sobre os tecidos, mas pela secreção endócrina e paracrina de hormônios, peptídeos e citocinas após a invasão bacteriana, o que ocasiona a redução da pressão arterial média e apresentando com poucas alterações na freqüência cardíaca.
A Figura 2 apresenta as localizações anatômicas para CLP (cecal ligation and puncture) de roedores e na Figura e há o acompanhamento ante e pós-cirurgia CLP em rato com IRA.


Fonte: Nature.com

FIGURA 2 - Localizações anatômicas para CLP de roedores e o mapa das artérias e válvula ileocecal


Na ilustração esquemática da Figura 2, as posições caracterizadas das ligações CLP são: Ligadura média em linha verde pontilhada e sepse de alto grau com ligadura em linha vermelha pontilhada em (a) e camundongos (b) ratos. A linha amarela representa a base do ceco imediatamente a seguir à válvula ileocecal, que deverá ser utilizada como referência para estimar o comprimento do ceco ao ser ligado.
Uma das principais diferenças entre camundongos e ratos é que, nos ratos, uma membrana de trechos mesentérico no ceco (área amarela na alínea b), precisa ser dissecada antes da CLP, o que não é encontrado em camundongos.
Além de grandes e médias ligaduras, há também pequenas ligaduras (linha azul pontilhada); 10% do ceco de ratos é apresentado em (b).

Fonte: Naturee.com

FIGURA 3 – Ressonância Magnética em Rim ante e pós-cirurgia
CLP (cecal ligation and puncture)

Na Figura 3 mostra imagens de ressonância magnética em padrões avançados na insuficiência renal aguda (IRA). A Ressonância Magnética escaneou o rim direito 17 minutos após a injeção intravenosa de G4.
A) Rato com volumes depletados.
B) ligadura e punção cecal (CLP) em ratos operados 20 horas pós-cirurgia.
C) Rim 4 horas após 40 minutos de isquemia.
D) Rim 3 dias após 400 g de intraperitoneal cisplatin
O objetivo do presente trabalho visa não só estabelecer as possíveis alterações renais que podem agravar o quadro do paciente séptico, mas principalmente acompanhar as alterações que estes possam sofrer no pós-sepse. Isto poderá viabilizar condutas terapêuticas de forma mais precoce a fim de desacelerar uma possível perda da função renal ou mesmo evitá-la.
A instalação do quadro de insuficiência renal aumenta muito a morbimortalidade apesar da terapia renal substitutiva precoce (Brivet et al., 1994; Bagshaw et al., 2005) A insuficiência renal aguda, associada à sepse, determina um prognóstico extremamente reservado, com taxas de mortalidade de até 80% (Thijs & Thijs,1998).
Este trabalho tem o intuito de abordar, dentro do processo sistêmico inflamatório que ocasiona as disfunções renais, as alterações que ocorrem e agravam o quadro do paciente séptico.
Para isto, um acompanhamento destas alterações, principalmente na fase do pós-sepse, se faz necessário, para que então se possam viabilizar condutas terapêuticas com antecedência, na tentativa de reduzir ou evitar uma possível perda da atividade renal.
A importância deste estudo estimula-se por uma ressalva feita por Brivet et al (1996), sobre um estudo anterior, onde a sepse não foi considerada como disfunção orgânica, originando então que uma significativa parcela de pacientes não fizeram diálise, com o número médio de disfunções orgânicas de 1,4+0,5 e cuja mortalidade alcançou o patamar de 58%.
Para o desenvolvimento deste trabalho, em um primeiro momento abordou-se a fisiopatologia da sepse, onde se constou a produção excessiva de mediadores inflamatórios e excessiva ativação de células inflamatórias, o descontrole no balanço pró e antiinflamatório, a tendência da sepse em formar trombos e redução da fibrinólise, sua primeira linha de defesa com células fagocitárias entre monócitos e macrófagos e neutrófilos, assim como a via alternativa do complemento, o que após a ocorrência há uma resposta imune das imunoglobulinas e das células imunocompetentes.
Também foi considerado os principais deflagradores da resposta inflamatória, os componentes da parede bacteriana, o ácido lipoteicóico (LTA) e peptideoglicanos, derivados de bactérias Gram-positivas (exotoxinas), ou o lipopolissacarídeo (LPS), no caso de bactérias Gram-negativas (endotoxinas).
Foi explanado os dois componentes da resposta imune, o inato e o adaptativo, onde, a resposta imune inata, primeira linha de defesa contra a infecção, reconhece os patógenos, e a resposta adaptiva, a qual reconhece os antígenos e a capacidade de armazenamento da “memória imunológica”.
. Explicou-se a resposta inata do hospedeiro às infecções causadas por fungos e bactérias, mediada pelas células fagocitárias as quais expressam os receptores capazes de reconhecer regiões específicas e conservadas presentes em uma grande variedade de microorganismos.
Atentou-se ao fato que além das alterações hemodinâmica,s variedades de tipos celulares e mediadores inflamatórios podem induzir alterações na fisiologia normal da vasculatura e dos órgãos-alvo, e que há a possibilidade de interação entre estes e hospedeiro.
Foram descritos os mediadores envolvidos na gênese da sepse, assim como ficou declarado que a interação dos diversos mediadores leva à depressão miocárdica, alteração da função vascular e dano em órgãos-alvo, comprometendo-os e evoluindo para a síndrome da insuficiência de múltiplos órgãos (MODS).
Finalizando este primeiro momento abordou-se a síndrome da resposta inflamatória mista (MARS), uma homeostase entre a supressão do status hiperinflamatório e a ascensão do status hipo-inflamatório.
Em um segundo momento abordou-se então que a sepse é a principal causa de insuficiência renal aguda em UTI.
Observou-se que atualmente há um grande entendimento do mecanismo molecular causador da IRA (Insuficiência Renal Aguda), onde as endotoxinas são reconhecidas pelas células-alvo através do receptor CD14.
Descreveu-se em detalhes que o LPS se liga à proteína LBP que interagirá com o (GPI) que ancora o CD 14 na membrana celular dos neutrófilos PMN e esta interação do complexo LPS-LBP com mCD14 (CD14 de membrana) provoca a fosforilização do complexo e que esta fosforilização por sua vez, libera do complexo LPS-LBP reações e transições para a circulação sistêmica causando um desbalanço da hemodinâmica, da disfunção celular e de órgãos, no que resultaria em apoptose/necrose, podendo então induzir organismo à morte.
Encerrou-se este momento ao salientar que os mecanismos envolvidos na progressão das doenças renais, desde a injúria até a fibrose cicatricial, ainda não foram totalmente elucidados e que no dias atuais ainda na há literatura, nem estudos suficientes, relacionando sepse com função renal, pois estes estudos foram realizados em uma margem pequena de tempo, no máximo 24 horas após a indução da sepse.
O diferencial deste trabalho é que durante todo o estudo houve acompanhamento por 20 dias da instalação e desenvolvimento da IRA causada por sepse.




























8. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS


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Autor: Referencia Academica


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