ATIVIDADE ANTIULCEROGÊNICA DO GÊNERO Cítrus spp. (RUTACEAE).
Autor principal:
Rosimeire do Nascimento Dias
(Aluna do 8° semestre do curso superior em Farmácia Generalista na Universidade Braz Cubas, Mogi das Cruzes ? SP).
Endereço completo para correspondência:
Rua Gramado, 01 bloco 1 apt 52, Conjunto do Bosque, Mogi das Cruzes, Telefone de contato: (11) 4735-2986
E-mail: [email protected]
Co-autor:
Milton Fortes Cozzolino
(Professor do curso superior em Farmácia Generalista na Universidade Braz Cubas, Mogi das Cruzes ? SP).
E-mail: [email protected]
Esse texto é resultado do Trabalho de Conclusão de Curso desenvolvido pela aluna Rosimeire do Nascimento Diasr, sob orientação do Professor Milton Fortes Cozzolino, para obtenção do título de graduação em Farmácia Generalista.
RESUMO
ATIVIDADE ANTIULCEROGÊNICA DAS FRUTAS DO GÊNERO Cítrus spp. (RUTACEAE). Rosimeire do Nascimento Dias 1; Orientador: Milton Fortes Cozzolino2. 1,2 Área da saúde ? Universidade Braz Cubas - SP
A úlcera péptica é uma patologia de alta incidência e diferentes etiologias, sendo as causas mais comuns o uso prolongado de antiinflamatórios não esteroidais (AINES), o aumento no consumo de bebidas alcoólicas e o estresse físico e mental. O presente trabalho aborda, particularmente, uma nova terapêutica para o tratamento da úlcera péptica, baseando-se em revisão na literatura cientifica. Trata-se do emprego de frutas do gênero Cítrus spp. que apresentam em sua constituição metabólitos com alto potencial antiulcerogênico. Dentre estes constituintes estão o Limoneno, ²-pineno, ²-mirceno, flavonóides polimetoxilados e ácido ascórbico. Logo, considera-se indiscutível sua atuação protetora sobre a mucosa gástrica com lesões ulcerativas. Estes compostos apresentam a ação gastroprotetora através da ativação de diversos mecanismos citoprotetores no tecido gástrico, como o estimulo das células mucosas para o aumento na produção de muco, inibição da secreção de ácido clorídrico, atividade antioxidante, ativação da proteção adaptativa celular entre outros. Sendo então, uma nova opção terapêutica para a úlcera péptica.
Palavras- chave: úlcera péptica; gênero Citrus spp; efeito antiulcerogênic
1. INTRODUÇÃO
O uso de plantas medicinais com ação preventiva, curativa e tratamento de patologias é tão antigo quanto à própria existência do homem (LIRA; SANTOS; SILVA, 2005). O conhecimento empírico dos compostos vegetais ativos é amplo e muitas vezes o único recurso medicinal para muitas populações, devido seu baixo custo, segurança e eficácia clínica (ROZZA, 2009).
Recentes pesquisas e estudos referentes a compostos vegetais ativos têm comprovado os efeitos farmacológicos descritos na medicina popular. O emprego de produtos naturais na terapêutica atual vem diminuindo gradativamente a ocorrência de efeitos colaterais, se comparado com o emprego de medicamentos sintéticos (NEGRI, 2007).
Sabe-se que os medicamentos mais procurados e utilizados na automedicação dos brasileiros são os direcionados ao sistema digestório. Sendo assim, ressalta-se a importância de estudos relacionados a produtos naturais, biologicamente ativos, que possam atuar sobre este sistema (MAYER, 2007).
Dentre as doenças do Trato Gastrintestinal (TGI) que apresentam maior prevalência e pluricausalidade está a úlcera péptica, atingindo atualmente 10% da população mundial (JESUS et al.; 2009). Fatores como o expressivo consumo de bebidas alcoólicas e o uso frequente de antiinflamatórios não esteroidais aumentam consideravelmente a incidência à úlcera péptica (ROSA, 2009).
Atualmente, medicamentos sintéticos são empregados no tratamento da úlcera péptica, porém, devido ao constante aparecimento de reações adversas, estuda-se o emprego de compostos vegetais com ação antiulcerogênica (LEITE, 2004). Entre os compostos que mais apresentaram esta ação está as frutas do gênero Citrus spp., sendo constituído de frutas como a laranja, limão, lima e tangerina (GRINS, 2004). Estas frutas são ricas em alcalóides, flavonóides e terpenos (BONAMIN, 2010).
As frutas cítricas constituem-se dos flavonóides polimetoxilados (FPM), que possuem uma estrutura composta por grupos metil ligados as hidroxilas, o que explica seu caráter lipofílico. Quanto maior o número de hidroxilas na estrutura de um flavonóide, maior é sua atividade antioxidante. Este é um fator que pode ser explorado na elaboração de um novo fármaco (JOHANN, 2003).
Os flavonóides bloqueiam as cadeias de reações oxidativas, ao doarem um íon H+ ao radical livre, formando um radical estável (LUZIA; JORGE, 2009). Com a diminuição destes agentes lesivos, o organismo não desenvolve doenças degenerativas como a úlcera péptica (RODRIGUES et al., 2008 ).
Além dos flavonóides, as frutas do gênero Citrus spp. apresentam em seu óleo essencial metabólitos, como o Limoneno, ²-pinemo (ROZZA, 2009) e ²-mirceno que atuam de diferentes formas na gastroproteção (BONAMIN, 2010).
2. OBJETIVO
2.1. Objetivos gerais
Através de revisão da literatura, o presente estudo objetiva o uso de compostos vegetais com potencial terapêutico para o tratamento de úlcera péptica.
2.2. Objetivos específicos
Demonstrar uma nova terapêutica para a úlcera péptica, através do emprego de frutas do gênero Cítrus spp. que apresenta constituintes com potente atividade antiulcerogênica.
3. DESENVOLVIMENTO
3.1. Mecanismos de secreção ácida gástrica
O estômago é revestido pela mucosa gástrica, tecido composto por glândulas oxínticas e glândulas antrais. As glândulas oxínticas são formadas por células parietais (secretoras de ácido clorídrico), células D (secretoras de somatostatina), células enterocromafins (ECF) (secretoras de histamina) e células principais (secretoras de pepsinogênio). As glândulas antrais são constituídas do mesmo tipo celular das glândulas oxínticas, exceto as células parietais (RODRIGUES, 2008).
As secreções das células mucosas epiteliais, parietais e principais, formam o suco gástrico. As células G secretam na corrente sanguínea o hormônio gastrina. A gastrina relaxa o esfíncter pilórico, aumenta a motilidade gastintestinal e estimula a secreção de ácido clorídrico (TORTORA, 2000).
As células parietais secretam ácido clorídrico através de mecanismos nervosos e hormonais. Estímulos como visão, paladar, olfato e a distensão da musculatura do estômago pela presença de alimento, estimulam a liberação de acetilcolina (Ach) pelo nervo vago no tecido gástrico (FERREIRA, 2005).
A Ach atua diretamente sobre os receptores muscarínicos do tipo M3 presentes na membrana basolateral das células parietais. Estes receptores são acoplados a proteína G, que ativam segundos mensageiros responsáveis pela via de sinalização intracelular dependente de cálcio. Assim, a H+/K+ ATPase (bomba protônica) é ativada, liberando ácido clorídrico (MAYER, 2007). Além da atuação direta sobre a célula parietal, a Ach pode ativá-la indiretamente, através de estímulos às células enterocromafins e células G, aumentando a secreção de histamina e gastrina (LEITE, 2004).
A secreção do hormônio gastrina pelas células G também é estimulada por produtos liberados durante a digestão, como os aminoácidos. A gastrina interage com receptores colecistoquinina K2 (CCK 2) presentes na membrana das células parietais e atua similarmente a Ach, pela via intracelular dependente de cálcio (FERREIRA, 2005).
A histamina interage com receptores H2 expressos na membrana das células parietais, criando a via de sinalização intracelular dependente de Adenosina Mono Fosfato Cíclico (AMPc). Assim, ocorre o estímulo da H+/K+ ATPase para liberação de ácido clorídrico (MAYER, 2007).
Figura 1: Representação esquemática dos mecanismos envolvendo a secreção de ácido clorídrico pela célula parietal (BONAMIN, 2010).
As bombas protônicas H+/K+ ATPases apresentam subunidades alfa que promovem a troca do H+ (intracelular) pelo K+ (extracelular). Este processo ocorre pelo gasto de Adenosina Trifosfato (ATP). As bombas protônicas ficam em tubulovesiculas no citoplasma da célula parietal. Com a ativação dos receptores de membrana pelos respectivos agonistas (figura 1) e consequente ativação dos segundos mensageiros, ocorre a translocação e fusão destas tubulovesiculas para a membrana plasmática. Ao cessar o estímulo, as tubulovesiculas contendo as bombas protônicas migram para o citoplasma (BONAMIN, 2010)
3.2. Ulceração Péptica
Atualmente, a úlcera péptica atinge cerca de 4 milhões de pessoas nos Estados Unidos, sendo que 3000 delas vão a óbito em decorrência de sua complicação clínica. Estes dados no Brasil são imprecisos, porém, estudos revelam que 10% da população brasileira já tiveram ou terão a doença (MOLEIRO, 2007).
O estômago é um órgão de frequente exposição física e microbiológica (figura 2), porém, apresenta um mecanismo de defesa eficaz através de citoprotetores como bicarbonato, muco e Prostaglandinas E2 (PGE). Em certas situações, ocorre um desequilíbrio estes agentes protetores e os agentes agressores da mucosa gástrica como a liberação de gastrina e ácido clorídrico (CAVALINI, 2005).
Fatores como o exacerbado consumo de cigarro, bebida alcoólica, antiinflamatório não esteroidal (AINES) e a infecção por Helicobacter pylori são os maiores agentes etiológicos da úlcera péptica (DONATINI, 2009). O desenvolvimento da úlcera péptica também pode ocorrer por predisposição genética, esvaziamento gástrico atrasado, liberação desregulada de ácido clorídrico, bebidas contendo cafeína e o estresse físico e psicológico (FERREIRA, 2005).
A H. pylori é um dos principais agentes etiológicos da úlcera péptica. Instala-se no duodeno, onde há aparecimento de metaplasia gástrica devido a fatores agressivos, como a diminuição da secreção de muco, bicarbonato e presença de suco gástrico que extravasa o piloro estomacal afetando o duodeno (OLIVEIRA, 2010). Sua instalação está comumente relacionada com a gastrite local, edemaciando o tecido gástrico (FONSECA, 2009).
A H. pylori sensibiliza as células D, em relação à liberação de gastrina em resposta ao ácido clorídrico. Isto ocorre pela elevada produção de amônia liberada na reação de urease promovida pela bactéria (OLIVEIRA, 2010).
O refluxo do conteúdo duodenal (bile e pepsina) para o estômago, também é um fator que favorece a produção de radicais livres. Estes radicais lesam o tecido, ativam o fator antiplaquetário (comprometendo a microcirculação) e ativam o ±-TNF: Fator de Necrose Tumoral (RODRIGUES, 2008).
O ±-TNF é um mediador da inflamação que apresenta dupla ação, inicialmente atua contra o agente agressor do tecido e em altas concentrações agride o hospedeiro, contribuindo para a morbidade e mortalidade pela doença (FARIA, 2003).
Figura 2: Desenho esquematizando a perda defensiva da mucosa gástrica provocada por agentes agressores, desencadeando a ulceração péptica (ROBBINS; COTRAN, 2010).
Os fatores agressores aumentam a permeabilidade da mucosa gástrica ao ácido clorídrico. Inicia-se então, uma sequência de eventos iniciando com a lesão direta da mucosa gástrica e em seguida a lesão da submucosa (RODRIGUES, 2008).
O ácido clorídrico em contato com o tecido gástrico desprotegido provoca lesão de capilares que fazem a manutenção do fluxo sanguíneo local, além de, lesar os nervos presente no estômago e com isso desencadear espasmos musculares exacerbados (LEITE, 2004).
O ácido clorídrico excita os mastócitos, células presentes na submucosa e lâmina própria a liberarem heparina e histamina presentes em seus grânulos citoplasmáticos. A heparina, em especial é um inibidor da coagulação sanguínea (FARIA, 2003).
A histamina liberada ativa as células parietais a secretarem mais ácido clorídrico, inflamando o tecido local, caracterizando um edema acentuado. A exposição dos capilares sanguíneos da mucosa á secreção gástrica, altera o fluxo sanguíneo local. Outros fatores como a liberação de pepsina, uso de AINES e álcool alteram a circulação, comprometendo a nutrição das células gástricas e a reparação do tecido afetado (LEITE, 2004).
O tecido gástrico também é afetado em situações de estresse. O Sistema Nervoso Central (SNC) é alterado desencadeando mecanismos agressivos. Em situação de estresse, a motilidade intestinal é alterada, aumenta-se o estímulo para liberação de ácido clorídrico, pepsina, histamina e os capilares sanguíneos são lesados desenvolvendo isquemia, necrose e úlcera (MOLEIRO, 2007).
O estresse aumenta a enzima peroxidase lipídica no tecido gástrico. Esta enzima acelera a peroxidação lipídica, exacerbando a produção de radicais livres. Os radicais livres lesam a membrana celular por coagular seus constituintes (proteínas, ácidos nucléicos e lipídios). Assim, o tecido lesado fica edemaciado, hemorrágica (figura 3) e necrosado (RODRIGUES, 2008).
Os radicais livres são produzidos a todo o momento no organismo, fisiologicamente participa de reações bioquímicas (transferência de elétrons). Estruturas essenciais para a célula como os lipídeos, proteínas, ácido desoxirribonucléico (DNA) e ácido ribonucléico (RNA) são comumente atacados pelos radicais livres. Este é um fator para o surgimento de patologias (CAETANO, 2009).
A peroxidação lipídica também é causada pelo uso exacerbado de bebida alcoólica. O etanol aumenta a produção de radicais livres e diminui a concentração de Glutadiona Total (GSH). A GSH é um agente protetor da mucosa, devido sua atividade antioxidante (ROZZA, 2009).
Ressaltam-se estudos experimentais envolvendo a indução de úlcera por etanol absoluto em animais de laboratório, onde se observou grande liberação de radicais livres, ultrapassando a capacidade antioxidante da célula. Com isso ocorre o estresse oxidativo, levando a lesão das membranas celulares, DNA e também diminuição dos protetores gástricos como os grupamentos sulfidrilicos não-proteicos (SHs) das células gástricas (BONAMIN, 2010).
A. B.
Figura 3: A. Foto de um estômago de rato sem lesão ulcerativa. B. Foto de um estômago de rato com lesão ulcerativa (BONAMIN, 2010)
Outros fatores lesivos como a nicotina pode afetar a proteção gástrica ao impedir a neutralização de ácidos após a alimentação. Isto faz com que o tecido gástrico fique por um período maior em contato com o suco gástrico lesionando-o (PACHECO, 2009).
O uso prolongado de antiinflamatórios não esteroidais (AINES) inibe a enzima que catalisa a reação de ácido araquidônico em Prostaglandinas, a cicloxigenase 1 (COX-1). As Prostaglandinas são vasodilatadoras e citoprotetoras devido a diferente mecanismos protetores. Os AINES inibem ainda a cicloxigenase 2 (COX-2), que é a enzima relacionada a processos inflamatórios (LEITE, 2004).
Um importante indicador da úlcera péptica é a hematêmese (extravasamento de sangue do sistema gastrintestinal) além de outros sintomas clínicos como dor intensa no abdômen e vômito (SILVA et al., 2005).
O mecanismo de secreção gástrica e os fatores relacionados à formação da úlcera péptica são aspectos importantes para o desenvolvimento de novos medicamentos que possam atuar como antagonistas nestes processos. Os medicamentos utilizados como citoprotetores tendem a aumentar a resistência da mucosa gástrica e diminuir os agentes lesivos (CAVALINI, 2005).
3.3. Mecanismos de proteção gástrica
Fisiologicamente, os agentes agressores e protetores da mucosa gástrica estão em equilíbrio. A concentração de H+ no lúmen do estômago é elevada, porém, existem mecanismos que impedem seu retorno para as células gástricas. Dentre os mecanismos protetores está à estimulação das células mucosas, pela Ach, para liberação de muco protetor (LEITE, 2004).
A resistência elétrica da membrana das células epiteliais, as altas junções celulares e o potencial elétrico negativo do meio impedem a passagem passiva dos íons H+ através das membranas celulares. A defesa da mucosa gástrica baseia-se em três principais mecanismos: humorais (liberação de Prostaglandina E2) e óxido nítrico (NO), neurais (neurônios sensoriais) e funcionais (secreção de muco, motilidade e microcirculação) (RODRIGUES, 2008).
As células mucosas liberam muco protetor, formando um sistema viscoso, transparente, aderente e elástico (95% água e 5% glicoproteinas). O muco recobre o tecido gástrico, atuando como um varredor de radicais livres, ajuda na regeneração celular e na cicatrização de lesões ulcerativas (RODRIGUES, 2008). A barreira muco-bicarbonato-fosfolipídios impede a instalação de microorganismos, fazendo proteção física contra os alimentos e atua como um potente lubrificante (ROZZA, 2009).
No interior das células da mucosa, funciona o sistema de oxidação-redução (redox), que age como um sistema citoprotetor. Os radicais livres são formados fisiologicamente e em processos inflamatórios, logo, o sistema redox se torna essencial para a redução de radicais livres a íons menos reativos, aumentando a proteção celular (MAYER, 2007).
Entre os fatores que envolvem a gastroproteção está à produção de Prostaglandina E2 (PGE2) (BONAMIN, 2010). As prostaglandinas são formadas a partir de fosfolipídios de membrana (ácido araquidônico), reação catalisada pelas cicloxigenases (CARVALHO, 2004). Além da PGE2, o ácido araquidônico é precursor da Prostaglandina F (PGF) e Prostaciclinas I2 (PGI2). Estes compostos promovem vasodilatação, aumentando a irrigação sanguínea. As PGE2 e as PGI2 aumentam a vasodilatação, secreção de muco, bicarbonato e atuam como antagonistas sobre a liberação de ácido clorídrico pelas células parietais (FERREIRA, 2005).
A vasodilatação promovida pelas Prostaglandinas é um fator essencial para a renovação celular, por garantir nutrição e oxigenação das células gástricas. Além de eliminar substâncias estranhas, auxilia na reparação tecidual. As Prostaglandinas estimulam também a liberação de Compostos Sulfidrilicos (SH) no lúmen do estômago. Os SH possuem atividade antioxidante (ROZZA, 2009).
A PGE2 estimula a secreção de muco e bicarbonato pelas células mucosas, estimula a liberação de óxido nítrico (NO), elemento vasodilatador, e secreção de SH (BONAMIN, 2010). O óxido nítrico (NO) controla a microcirculação gástrica, sendo produzido pela enzima NOsintase, que é controlada pela liberação ou supressão de ácido clorídrico (ROZZA, 2009).
Quando a mucosa gástrica é lesada, células cicatrizantes, muco e plasma formam a capa mucóide de pH 5. Esta estrutura auxilia na cicatrização das células gástricas (FERREIRA, 2005).
O sistema gastroprotetor também envolve a somatostatina (substância liberada pelas células D) que inibem a secreção de histamina pelas células ECF. Impedindo assim, indiretamente a liberação de ácido clorídrico. As células D também secretam (por via autócrima) amilina. A amilina aumenta a liberação de somatostatina pela própria célula (BONAMIN, 2010).
3.4. Plantas Medicinais
O uso de plantas medicinas para fins curativos é muito antigo. Os compostos vegetais eram comumente utilizados nas populações da antiguidade por seus diversos efeitos farmacológicos (VIDO, 2009). Pois, os medicamentos naturais fazem com que as pessoas desfrutem de substâncias presentes na natureza que podem equilibrar o organismo humano, além de, aumentar a imunidade (FRANÇA, 2007).
Diversas espécies vegetais utilizadas na medicina empírica, não possuem seu efeito farmacológico elucidado. No entanto, o conhecimento popular destes compostos tornou-se base e direcionamento para muitos estudos (MONTES, 2009).
As pesquisas envolvendo plantas medicinais estão relacionadas à etnobotânica, ciência que através do conhecimento popular destes compostos vegetais, estudam sua relação com as comunidades. A etnobotânica tem sido o meio mais concreto de se descobrir produtos naturais com atividade farmacológica. Alguns medicamentos tiveram suas atividades biológicas descobertas desta forma, como a vincristina, o quinino, a pilocarpina e até a maconha (OLIVEIRA, 2007).
Ressaltam-se estudos envolvendo plantas medicinais aumentam mundialmente devido a fatores como: a exigência da população por um modelo de vida mais saudável e natural, além da diminuição dos efeitos adversos, característico de medicamentos sintéticos (NEGRI, 2007).
O reflexo destes estudos é o crescimento gradual com consumo de medicamentos fitoterápicos (cerca de 20% ao ano). Os fatores que impulsionaram este crescimento foram o grande consumo de produtos naturais, descoberta de compostos vegetais com ações farmacológicas e baixo custo. O tempo e o custo para o desenvolvimento de um medicamento fitoterápico é dez vezes menor, se comparado com um medicamento sintético (BIESK, 2006).
As plantas possuem constituintes formados a partir do metabolismo secundário. Estes compostos não apresentam importância para o metabolismo natural da planta, porém, está envolvido na defesa contra agressores externos (insetos e microorganismos), atração de animais polinizadores, além de, promover atividade terapêutica em outros organismos (NEGRI, 2007).
Os metabólitos secundários possuem estrutura química complexa, podendo apresentar diversas atividades. Com a descoberta destas ações biológicas, alguns metabólitos secundários passaram a serem utilizados na elaboração de medicamentos, perfumaria e até pesticidas (VIDO, 2009).
Plantas são analisadas com a intenção de caracterizar compostos metabólitos secundários que exerçam efeito gastroprotetor sobre as ulcerações gástricas. Dentre os metabólitos avaliados, os flavonóides, saponinas, terpenos e esteróides apresentaram atividade antiulcerogênica. Os flavonóides além de efeito protetor sobre a mucosa gástrica, também apresentam atividade antiinflamatória e antioxidante (LEITE, 2004).
3.5. Gastroproteção do Gênero Cítrus spp.
O gênero Cítrus spp. (Rutaceae) é formado por árvores que produzem frutas de origem oriental. Estas frutas apresentam possuem metabólitos como flavonóides, cumarinas, pectinas e um rico óleo volátil (ARBO, 2008).
Entre os flavonóides presentes nas frutas cítricas estão a diosmina e o rutosideo. Nas laranjas amargas o flavonóide neoesperidina é mais expresso enquanto nas laranjas doces a hesperidina apresenta-se em maior quantidade (VENDROSCOLO, 2005). Os flavonóides de maior expressão no óleo essencial deste gênero são os flavonóides polimetoxilados (FPMs). Os FPMs foram administrados isoladamente em modelo experimental de úlcera em animais de laboratório, onde se verificou a potente atividade antimicrobiana, antiinflamatória e antioxidante deste metabólito (JOHANN, 2003).
Destaca-se estudo com flavonoides realizado em 1990 em modelo experimental in vitro, onde sua atividade antioxidante foi certificada, devido a melhora significativa da integridade celular e também atividade antiproliferativa. Desde então, os flavonóides se tornaram de grande interesse farmacológico (VALDAMERI, 2008). Sendo empregados na indústria farmacêutica, por sua ação antiinflamatória, antiulcerogênica e anticarcinogênica (MALINOWSKI, 2010).
As frutas cítricas (laranja, limão, tangerina e lima), constituem-se de um rico óleo essencial com mais de 100 compostos, alguns em grandes e outros em pequenas concentrações. Dentre os metabólitos que compõe o óleo essencial, estão os terpenos, sendo o Limoneno (Figura 5-A) mais comum entre todas as espécies (GRINS, 2004).
Além disso, verifica-se a presença de ácido ascórbico, cálcio, ferro e fibras. Todos estes constituintes, inclusive os flavonoides podem ser introduzidos na dieta através de suco da fruta fresca inteira (JOHANN, 2003).
A presença de terpenos no óleo essencial da casca da laranja-amarga (Cítrus aurantium) distribui-se em Limoneno (Figura 4-A) (97, 8%), ²-mirceno (Figura 4-C) (1,43%) e octanol (0,45%) (FONSECA, 2008). No óleo essencial da casca de Cítrus lemon encontram-se na proporção de 70,75% de Limoneno e 13,19% de ²-pineno (Figura 4-B) (ROZZA, 2009). Além destes compostos o óleo essencial do Cítrus lemon apresenta ³-terpineno, terpinoleno, neral e geranial (VENDRUSCOLO, 2005).
Os terpenos possuem grande importância terapêutica e constituem uma classe de compostos ativos precursores de outros compostos como o citral, safrol e outros (AGUIAR, 2003).
A. B. C.
Figura 4: A. Estrutura química do Limoneno. B. Estrutura química do ²-pineno (ROZZA, 2009). C. Estrutura química do ²-mirceno (BONAMIN, 2010).
Considerando o efeito terapêutico destes terpenos a laranja-amarga é empregada empiricamente para problemas gastrointestinais, por apresentar ação antiespasmódica e antimicrobiana contra a H. pylori (FONSECA, 2008). É utilizada também como ansiolítica, sedativa, anticonvulsivante, estimulante cardíaco e vascular, digestivo e orexigeno. Na China a laranja-amarga (Figura 5) é conhecida como "zhi shi", sendo administrada como tônico geral e estimulante das funções do sistema digestório (ARBO, 2008).
Contudo, estudos envolvendo o óleo essencial de C. aurantium, comprovaram sua ação cicatrizante em úlcera induzida por ácido acético em animais de laboratório, devido ao aumento de agentes proliferativos da mucosa (PCNA) e pela ativação da enzima COX-2. A COX-2 é responsável pela restauração do tecido lesado, através da ativação de mecanismos gastroprotetores como estímulo para a secreção de bicarbonato, prostaglandinas E2 e muco protetor (BONAMIN, 2010).
As frutas cítricas apresentam ainda carotenóides como o Licopeno e o ²-caroteno. Estes compostos são antioxidantes e podem ser inclusos na dieta através do suco da laranja (DUZZIONE, 2009).
Apresenta ainda em sua constituição vitamina C (ácido ascórbico). Esta vitamina não é sintetizada pelo organismo, sendo necessária sua ingestão. No organismo se apresenta na forma de ascorbato, desempenhando papel de redutor de radicais livres que são gerados fisiologicamente ou devido a fatores patológico (DUZZIONI, 2009). O ácido ascórbico não é capaz de impedir a peroxidação lipídica (devido ser um ambiente lipofílico, sendo ele uma molécula hidrofílica), porém, pode atuar como pró-oxidante (SILVEIRA, 2008).
Figura 5: Cítrus aurantium (laranja-amarga). Fonte: http://emagrecerrapido.info/citrus-aurantium-ou-laranja-amarga-para-emagrecer/
Contudo observa-se o grande potencial terapêutico do gênero Cítrus spp. e diversos estudos tem abordado o poder antiulcerogênico destes compostos no óleo essencial e isoladamente. Estudo realizado por Bonamin em 2010 analisou a atividade gastroprotetora do monoterpeno ²-mirceno presente no óleo essencial de C. aurantium (Figura 5), em modelos experimentais de úlcera induzida por etanol absoluto, onde este composto foi administrado na concentração de 7,5mg/kg. Os resultados foram surpreendentes , pois, a gastroproteção alcançada foi de 60-80%, isto equivale a 13 vezes o efeito da cimetidina ou 4 vezes a ação do lanzoprazol, drogas sintéticas de efeito antiulcerogênico comprovado (BONAMIN, 2010).
Este experimento procedeu com a indução de úlcera péptica por indometacina (AINE), onde percebeu-se que mecanismos protetores foram ativados, como a inibição da secreção de ácido clorídrico, estimulação da produção de muco, manteve-se altos os níveis de prostaglandinas E2, aumento na expressão de glutadiona total (GSH). A GSH é um agente varredor de radicais livres e atua na síntese de proteínas celulares. O ²-mirceno também diminui os níveis de mieloperoxidade (MPO). A MPO é um marcador da inflamação, devido à infiltração de células inflamatórias no tecido (BONAMIN, 2010).
Figura 6: Citrus lemon ? limão siliciano (ROZZA, 2009).
O limão-taiti (Citrus latifólia) é empregado empiricamente para amenizar estados febris, infecções e como analgésico. Enquanto a tangerina (Citrus reticulada) possui ação digestiva, sedativa e diurética (GARGANO, 2009). O Limão-siliciano (Figura 6) também é empregado empiricamente no tratamento de doenças pépticas (gastrite e refluxo). O Limoneno presente neste fruto neutraliza o suco gástrico, aumenta o peristaltismo e tem ação quimiopreventiva contra o câncer de mama (ROZZA, 2009).
O extrato etanólico da casca do limão siliciano aplicado em modelos experimentais de úlcera apresentaram atividade antiespasmódica. O suco fresco demonstrou atividade antimicrobiana em experimento in vitro (VENDROSCOLO, 2005).
Estudos recentes realizados por Rozza comprovou o efeito antiulcerogênico do óleo essencial de C. lemon e do Limoneno isolado em modelos de úlcera induzida por etanol absoluto. Ambos os grupos de animais tratados obtiveram reparação tecidual total, que pôde ser observada macroscopicamente. Além de ativação das proteínas heat-shock-70 (agentes responsáveis pela proteção adaptativa da célula), estimulação das células das glândulas mucosas mais profundas do estômago para a secreção de muco. O muco liberado forma uma barreira protetora que impede a acessibilidade de bactérias no tecido gástrico (ROZZA, 2009).
Em outro estudo realizado por Luzia e Jorge em 2009, avaliou-se a ação antioxidante dos flavonóides presentes nas sementes de Cítrus lemon (limão-siliciano). Os resultados obtidos demonstraram alto poder antioxidante destes compostos ao inibir o processo oxidativo em 73,4% (LUZIA; JORGE, 2009).
Além do Limoneno, o óleo essencial do C. Lemon apresenta o monoterpeno ²-pineno. Este composto isolado e no óleo essencial, promove a ativação da proteção adaptativa celular através do Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP), que é um elemento sinalizador do sistema imune, controlando inúmeras funções fisiológicas. Dentre elas, a regulação da atividade dos mastócitos (inibindo a degranulação de histamina) protege a mucosa da ação dos radicais livres, inibe a liberação de gastrina. Sendo assim, diminui os fatores desencadeantes da úlcera péptica (ROZZA, 2009).
Contudo, para a obtenção destes constituintes os frutos cítricos como a laranja, o limão rosa (Citrus limonia) e o limão siliciano podem ser utilizados na forma de suco natural. Assim pode ser introduzido na dieta humana (REDA, 2005).
4. CONCLUSÃO
O presente trabalho aborda, particularmente, uma nova terapêutica para o tratamento da úlcera péptica. Trata-se do emprego de frutas do gênero Cítrus spp. que apresentam em sua constituição compostos biologicamente ativos, com atividade gastroprotetora.
Considerando a alta incidência mundial desta patologia e seus variados agentes etiológicos, se faz necessário o estudo de novos medicamentos eficazes e de baixa ou nenhuma reação adversa.
Sendo assim, avalia-se os metabólitos das frutas cítricas que apresentam propriedades antiulcerogêrnicas, contribuindo para o concreto entendimento sobre a correlação entre a ingestão de frutas do gênero Citrus spp., e o potente efeito gastroprotetor ativado por esses metabólitos.
Frente ao potencial terapêutico dos constituintes do gênero Citrus spp. (Limoneno, ²-pineno, ²-mirceno, flavonóides polimetoxilados e ácido ascórbico), considera-se indiscutível sua atuação protetora sobre a mucosa gástrica com lesões ulcerativas.
Vale ressaltar que os principais mecanismos protetores do Limoneno, são a estimulação para liberação de muco protetor formando uma camada protetora sobre as células gástricas e promove a proteção adaptativa celular induzida pelas proteínas heat-shock. O Limoneno é o metabólito de maior expressão entre as frutas cítricas.
Acrescenta-se a importante atuação do ²-mirceno, terpeno de maior expressão nas laranjas amargas, devido seu potente feito antioxidante, desencadeado pelo aumento da expressão de glutadiona total, o aumento na produção de muco, a inibição da secreção de ácido clorídrico, o aumento dos níveis de Prostaglandina E2 (agente protetor da mucosa) e diminuição do nível de mieloperoxidase (marcador da inflamação). Estudos demonstraram que a gastroproteção promovida pelo ²-mirceno é de 60-80%, isto equivale a 13 vezes o efeito da cimetidina ou 4 vezes a ação do lanzoprazol (drogas sintéticas de efeito antiulcerogênico comprovado).
O ²-pinemo isolado e no óleo essencial, também promove uma atuação importante para a gastroproteção como a ativação da proteção adaptativa celular através do Peptídeo Intestinal Vasoativo (VIP). Enquanto que os Flavonóides polimetoxilados diminuem a quantidade de radicais livres no tecido, devido sua potente atividade antioxidante.
Os estudos usados como referência para a demonstração da atividade antiulcerogênica e o potencial antioxidante dos constituintes do gênero Citrus spp. são inéditos. Este trabalho abre as portas para futuros estudos que tenham como objetivo, os mecanismos antiulcerogênicos desencadeados pelas frutas do gênero Citrus spp.
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Autor: Rosimeire Nascimento Dias
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