INIBIDORES DA PROTEÍNA NOTCH1 PARA O TRATAMENTO DE LEUCEMIAS
UNIVERSIDADE DO ALGARVE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS E MEDICINA
INIBIDORES DA PROTEÍNA NOTCH1 PARA O TRATAMENTO DE LEUCEMIAS
CAROLINA SCAQUETTI DE MORAES
FARO
JULHO DE 2012
RESUMO
As leucemias linfoblásticas agudas de linhagem T (LLAs-T) apresentam mutações activadoras no gene NOTCH1 em mais de 50% de seus casos, sendo assim de extremo interesse a compreensão do funcionando do gene NOTCH para o desenvolvimento de terapias específicas na inibição deste, como forma de terapias alternativas para vários cancros, mas principalmente nas LLAs-T. Sabe-se que a sinalização constitutiva de NOTCH em progenitores linfóides promove o desenvolvimento de células T imaturas. Embora seja claro que a sinalização de NOTCH pode iniciar leucemogénese, ainda não tinha sido estabelecido se a sinalização contínua de NOTCH é necessária para manter o crescimento de LLA-T. Esta revisão bibliográfica tenta esclarecer melhor a constituição e funcionamento do gene NOTCH1 e qual o efeito que as diversas mutações implicam na activação deste, focando nas novas terapias desenvolvidas na inibição efectiva de NOTCH1, mas também nos efeitos secundários causados por essas. Descrevemos quatro terapias que têm sido consideradas no tratamento de LLAs-T, pela sua capacidade de suprimir o crescimento e sobrevivência das células mutadas. A primeira está relacionada com a utilização de um inibidor de gama-secretase (GSIs), que bloqueia a clivagem proteolítica do domínio intracelular (ICN) do receptor NOTCH1, impedindo a sinalização deste. A segunda técnica utiliza anticorpos específicos desenvolvidos para bloquear somente o receptor NOTCH1 e assim tentar evitar os efeitos secundários causados quando há inibição sistémica dos receptores NOTCH. A terceira técnica abordada, está relacionada com a utilização de anticorpos específicos ao ligando Delta-Like-4, um dos ligandos responsáveis pela activação do receptor NOTCH1, logo esta terapia visa impedir a ligação entre ligando-receptor como forma de inibição. Finalmente, a última técnica discutida, utiliza um péptido chamado SAHM1, desenvolvido a partir de um coactivador de NOTCH1, o Mastermind-Like-1 (MAML1), que inibe a transcrição dos genes alvo de NOTCH1 ligando-se ao complexo transcricional NOTCH1-CSL, inibindo NOTCH1 mesmo este estando activado. Logo, a evolução nas técnicas terapêuticas relacionadas a inibição do receptor NOTCH1 pretendem melhorar o prognóstico da doença, por meio de terapias directas ou combinadas com outras drogas, para a obtenção de melhores resultados no tratamento das LLAs-T.
